GMP对原料药出产配备的要求

【慧聪制药工业网】GMP对原料药消费配备的要求

GMP是GoodManufacturingPractice，意即良好的制造施行的意思，目的是严厉控制药品的制造进程，以保证药品的质量。GMP对硬件软件都有严厉要求，世界卫生组织（WHO）及各工业兴旺国度都各有本人的版本以及验证标准。在国内销售药品，其制造者的药品加工进程及设备和药品的质量一样，都要契合出口国执行的GMP版本，并由出口国派员核对，原料药配备也是药品消费的硬件，异样要求契合GMP规范。

原料药是指药品在进一步加工成针剂、片剂、胶囊等注射或口服剂型前的药品次要成份，原料药包括化学分解药物及生物化学制品等。其次要成份含量、杂质含量等药典均有明白规则。为保证消费的原料药质量不受加工进程的影响，对有关消费配备及进程需求有特殊的设备及要求，以保证药品在加工进程中这些配备及设备不会带来杂质及净化。由于药品消费是严厉按批消费及检测的，因而这些设备的大小是以按该工序处置一批物料的量为根据的。这些设备除了要避免外界的微生物（杂菌）及其他杂菌混入反响物料之中外，还应具有原位清洗（Cleaninplace，简称CIP）、原位灭菌（Sterilizationinplace，简称SIP）的功用。原位清洗是指设备不需挪动或装配即可停止无效清洗，以避免一批物料或其他杂质积存而进入下一批。原位灭菌则是在该设备清洗当前，而这些设备的内壁都必需光亮不存在凹陷构造，一切转角要求圆弧过渡，以利清洗灭菌。一切进入原料药配备有关的物料、介质都要求经过污染并到达有关规范。

由于原料药配备品类较多，各有特点，为此分类叙说如下。

1、发酵罐

发酵罐少数用于抗菌素消费，大型者容积可达100m3以上。若干生物化学反响进程，也采用相似安装但规模都小。

对发酵罐来说其次要义务是完成培育发酵，菌种要经实验室斜面、摇瓶培育后逐渐经种子罐、中罐再移种至发酵罐。因而要求在接种以前先对罐中的培育液停止灭菌及冷却至培育温度；同时用经除菌的紧缩空气保压；再将种子在无菌条件下输出种子罐，经在种子罐培育完毕再逐级移种扩展。在接种及移种进程，要事前对所经过的管道配置蒸汽灭菌的设备，包括蒸汽引入及原管道中存留空气的排出。

对大容积发酵罐的培育液灭菌，常采用延续灭菌法处置。培育液配料搅匀当前，用泵送入延续灭菌器，经过规则温度、压力、及停留工夫当前，进入曾经灭菌的发酵罐中。其温度、压力及停留工夫应严厉控制，并经灭菌验。

对机械搅拌轴的轴封，不得采用填料密封。由于密封填料没有彻底灭菌的条件，而被磨损的填料，有能够落入发酵罐中惹起净化。采用机械密封也应留意对搅拌零碎停止均衡校正，尽量增加轴的晃动。密封面也应有补偿安装来消弭因晃动而惹起的密封面受压不均而形成走漏。

2、反响罐

在制药行业特别是分解药物的消费运用少量的化学反响安装。其中少数是罐式反响器，也有延续式或延续分批相结合的型式。在反响设备中除了反响进程有易净化物料进入以外，普通不需设置蒸汽灭菌设备。假如有易净化物料进入，则应参考发酵罐，增设灭菌管道等设备，而且进入零碎的物料需在进入零碎以行进行灭菌或除菌。

反响罐的规模应以包容一个批号物料为基准思索。

反响罐要求可以原位清洗。

反响罐所装备的搅拌零碎应依据不同的反响物系，如液液、液固、气液或气液固，配置无效的叶型及搅拌强度，以保证反响到达预期效果。

反响罐也应依据反响所需温度变化装备加热或冷却零碎。

3、萃取及浸取零碎

萃取及浸取是把无效成份从液相或固相中用另一液相停止混和接触偏重行别离，使无效成份转移的进程。此类设备要求其设备本体及所隶属之管道不积存料液，并可原位清洗。对浸取设备还应能在每批操作完毕，将被浸取固体物料全部排净，并能停止原位清洗。

4、结晶

结晶在制药进程中根本上都是原药纯化的工序。要求结晶设备可原位清洗(CIP)及原位灭菌(SIP)。结晶设备要求装备蒸汽进出管道；蒸汽进入结晶设备以前要经干净过滤，以防铁锈等杂物进入。其过滤介质应能耐受灭菌蒸汽的温度，其孔径应小于φ0.22μm。结晶设备底部排料口与底部阀门之间不能有空间，以防在此区域用搅拌不充沛而构成不规格结晶，甚至构成梗塞，因而应采用向上开启的底阀。

结晶罐的搅拌也应配置适宜的轴封，轴封的磨损端面能够磨脱的颗粒应应用结晶罐的正压操作以及磨损物承接槽(此槽应加设排泄通道，可在清洗及灭菌时得以处置)加以控制，不使此类磨脱颗粒混入成品。

搅拌叶轮及组合应依据结晶工艺要求如颗粒度、晶形等停止比照选配；在冷却结晶进程中也留意叶轮的选用，以避免晶体在器壁构成结晶层。 #p#分页标题#e#

在减压结晶流程中，要对增设的冷凝器、凝液搜集罐同等样装备原位清洗及原位灭菌设备；对复压用紧缩空气也需要在进罐前经干净过滤。其引入管之灭菌与结晶罐同时停止。

5、过滤

过滤是将液相和固相停止别离的单元操作。在原料药消费中有普遍的使用。依据所处不同的工序，即要求干净的如成品的结晶等；以及除此以外的过滤，辨别处置。聚集了全世界身经百战的最优秀的创业导师，汇集了全世界各国最优质的产业资源，召唤全球未来的商业领袖。

在原料药消费进程中有若干为滤除杂物或发酵液除菌丝的操作。这些操作还没有进入干净处置阶段，因而除了杂菌类极易繁衍的场所以外，不设原位灭菌功用。而充沛无效的原位清洗功用则都是必需的。如发酵液过滤中用的鼓式过滤机或板框压滤机等其任务空间以及过滤介质，在每批操作完毕，都必需停止彻底清洗，以避免菌类的繁衍。

在进入成品阶段，如在成品结晶以前，其母液以及进入结晶器的其他料液都必需停止干净过滤。其过滤介质常为能耐受该操作温度下孔径<0.22μm的膜滤器。该膜滤器在投入运用前应经过蒸馏水冲刷器内积存物，并经蒸汽灭菌，再降至室温。在结晶完成当前，结晶与母液的别离，是由结晶过滤器完成的。结晶过滤器在过滤晶体以前，要经过该器之原位清洗及原位灭菌。该结晶过滤器所用的过滤介质，必需是能耐灭菌温度的、化学波动的，不会零落纤维或颗粒的。该过滤介质也要求不挟持结晶颗粒，以防止这些颗粒混入下一批号的能够。

原料药消费中不少场所都要求将紧缩空气、热空气、蒸馏水、液态原料及原料药溶液的无菌过滤等。

关于这些不同物料、不同形态、不同温度的过滤，都必需结合详细条件选用适宜的过滤介质以及过滤安装的构造，来完成除菌、除颗粒的操作。这是过滤安装也必需具有原位清洗、原位灭菌的条件。其过滤效果均应作无效验证。

6、枯燥

在原料药消费中枯燥也是罕见的操作。有两头体的枯燥也有成品的枯燥。在枯燥进程中都不能有外界灰尘、微生物等杂质侵入。进入零碎的热空气、料液等都必需经过除菌过滤；在无菌形态所得的结晶在进入枯燥安装时也应坚持干净。分批枯燥器的容积以能包容一个批号药物正常运转为度。药物枯燥进程中不允许发生粘壁、结团以及物料受热不平均等，以保证整批均一性。在延续枯燥如喷雾枯燥等则应严厉控制整个枯燥进程的操作目标，使整批物料质量均一。

对喷雾枯燥，其热空气零碎应以能耐热空气温度的高效过滤器将经加热的空气停止过滤。不允许过滤当前再加热，以免加热器外表氧化物零落进入药品。雾化器要求采用经污染过滤的紧缩空气雾化的气流式雾化器。压力式雾化器因高压泵的干净水平以及离心雾化器高转速轴的密封不能保证干净要求，迄今均未能被正常投运。

结晶状原料药常用双锥回转真空枯燥器。其特点是枯燥温度低、枯燥速度较快、物料均一性佳。需特别留意的是排气引出管与一侧旋转轴之间的间隙也应满足原位清洗及原位灭菌的要求；复压用的紧缩空气也要经干净过滤。如挥发物是无机溶剂应采用高温冷凝器捕集。

沸腾枯燥也是固体颗粒的枯燥办法。用于药物枯燥，热空气也要求在加热当前过滤，并到达干净要求。在沸腾枯燥的同时喷入干净的药液或有关料液可以完成药物的造粒，为压片作预备。

沸腾枯燥所用热空气除要求干净以外，其风温、风量要求可准确调理，以保证药物的枯燥及正常沸腾，以及投料以前沸腾枯燥零碎的灭菌。沸腾枯燥器也要求可原位清洗及原位灭菌。

关于其他方式枯燥器用于药物枯燥者，包括结晶过滤枯燥结合机等应留意：

(1)传动轴的轴封及轴与壁之间的间隙，要求能清洗及灭菌；

(2)与药物接触的器壁，内设件如搅拌器等均不得粘附药物高端智能装备、新一代信息技术、新能源、新材料、新制造、新零售、新技术、生物制药等新的产业集群正在迸发活力;创新驱动、科技支撑、知识产权转化、技术转移等新的动能正在超越旧的动力，新经济成为支撑经济发展的重要力量。；

(3)热空气在接触药物停止枯燥当前，不得反复应用。以免所挟带大批药物在经空气加热器受热蜕变后影响药物质量；

(4)与药物直接接触的热空气，应在加热当前停止干净过滤，以防加热器外表有异物零落。所用干净过滤器在操作温度范围内不能零落过滤介质，如纤维、颗粒等。

7、其他原料药配备

除上述几种原料药配备以外，在原料药消费进程中还有不少其他类设备，这些设备为契合制药要求，应留意以下要求：

(1)设计或选用的设备应设有清洗口，设备外表应光亮，易清洁。设备内壁应润滑平整，防止死角、砂眼，并能耐腐蚀；